RESUMEN

    1.  Identidad, propiedades físicas y químicas y métodos analíticos

         El clordimeformo es una base de fuerza media que forma sales
    estables con ácidos fuertes. Tanto el clordimeformo como su sal
    hidroclorada en estado puro son sólidos cristalinos incoloros. El
    punto de fusión del clordimeformo (base) es de 32°C, mientras que el
    de la sal hidroclorada es de 225-227°C. El clordimeformo (base) es
    poco soluble en agua (250 mg/litro) y fácilmente soluble en
    disolventes orgánicos, mientras que la sal hidroclorada es fácilmente
    soluble en agua pero menos soluble en disolventes orgánicos. El
    clordimeformo (base) tiene una presión de vapor de 48 mPa a 20°C y un
    log Kow de 2,89. Se dispone de una amplia gama de métodos analíticos
    para detectar y cuantificar la presencia de clordimeformo en las
    plantas, el suelo, el agua y la orina.

    2.  Fuentes de exposición humana y ambiental

         El clordimeformo no existe en la naturaleza. Se produce
    comercialmente mediante condensación del reactivo de Vilsmeier
    (obtenido por reacción de la dimetilformamida con POCl3, SOCl2
    o COCl2) con 4-cloro- o-toluidina o bien con  o-toluidina y
    cloración ulterior del producto intermedio resultante. Se ha utilizado
    como acaricida de amplio espectro y actúa principalmente contra las
    formas móviles de ácaros y garrapatas, así como contra los huevos y
    las crisálidas en estado inicial de algunos insectos del orden
     Lepidóptera. Es activo en la fase de vapor, así como por contacto.
    Cuando comenzó a utilizarse, se aplicaba a productos de una amplia
    variedad de cultivos, tales como frutas de pipas, frutas de hueso,
    berzas, hortalizas, uvas, lúpulo, cítricos, manzanas, peras, cerezas y
    fresas. También se utilizaba en baños antiparasitarios para combatir
    las garrapatas del ganado. En los últimos años, su uso se limitaba por
    lo general al algodón, aunque en algunos países se seguía aplicando al
    arroz. En la mayoría de los países, su registro se abandonó
    voluntariamente en 1988/1989. En China dejó de producirse en 1992 y de
    venderse en 1993.

    3.  Transporte, distribución y transformación en el medio ambiente

         El clordimeformo tiene una presión de vapor moderada pero su
    evaporación de la superficie de las plantas es inferior a la que
    cabría prever. La estabilidad hidrolítica del clordimeformo depende
    mucho del pH; es estable en condiciones ácidas pero se hidroliza
    rápidamente en condiciones alcalinas. El clordimeformo tiene un
    potencial de adsorción a la materia orgánica disuelta.

         Hay dispersión del clordimeformo en el suelo, principalmente por
    acción microbiana y, en menor medida, por hidrólisis química. Pese a
    la solubilidad del clordimeformo en agua, hay pocos indicios de

    lixiviación, lo que puede deberse a su adsorción a minerales
    arcillosos y a la materia orgánica del suelo, así como a su
    biodegradación. Los principales metabolitos son la  N-formil-
    4-cloro- o-toluidina y la 4-cloro- o-toluidina.

         La absorción del clordimeformo por las plantas a partir del suelo
    es escasa pero detectable, y suficiente para afectar a las plagas que
    se alimentan de ellas. El clordimeformo aplicado a las hojas sólo
    tiene una capacidad limitada de penetrar en las capas cuticulares. El
    clordimeformo se degrada rápidamente en las plantas. Sus principales
    metabolitos son el demetilclordimeformo, la  N-formil-4-cloro-
     o-toluidina y la 4-cloro- o-toluidina, aunque no todas las plantas
    estudiadas produjeron 4-cloro- o-toluidina.

         El clordimeformo y sus metabolitos se dispersan en el suelo
    conforme a una cinética de primer orden, con una semivida de 20-40
    días.

         Los estudios sobre bioacumulación indican una escasa absorción
    del clordimeformo por los organismos acuáticos y una rápida depuración
    de éstos después de haber sido transferidos a un agua limpia.

    4.  Niveles medioambientales y exposición humana

         No se han medido los niveles de clordimeformo en el aire ni en el
    agua. Tras la aplicación de clordimeformo a unos arrozales, en el
    suelo se hallaron residuos en concentraciones de hasta 2900 µg/kg en
    los 5 cm primeros de profundidad, y de 150 µg/kg en los 5 cm
    siguientes.

         Se establecieron niveles máximos de residuos aplicables a una
    amplia variedad de productos sin elaborar y, en algunos casos, de
    residuos trasladados a los alimentos elaborados. Los límites máximos
    aplicables a los residuos de clordimeformo se han retirado del Codex
    Alimentarius.

         Había exposición ocupacional al clordimeformo durante la
    fabricación, la formulación y la aplicación del producto. En los
    últimos años la exposición se ha vigilado mediante la determinación de
    los niveles totales de clordimeformo y de sus metabolitos presentes en
    la orina, y hay una correlación positiva entre el nivel en la orina y
    el grado de contaminación cutánea. Entre los trabajadores agrícolas de
    los algodonales sometidos a una amplia vigilancia de la excreción
    urinaria de clordimeformo, los niveles más altos de exposición se
    hallaban en los cargadores, lavadores y mecánicos, y los niveles más
    bajos en los obreros señalizadores y pilotos.

    5.  Cinética y metabolismo en animales de laboratorio y en el ser
        humano

         Los mamíferos absorben fácilmente el clordimeformo por el tracto
    gastrointestinal y a través de la piel. Lo excretan rápidamente,
    alrededor del 80% por la orina y del 10-15% por las heces. Al cabo de
    unos 10 días se observan niveles bajos de residuos en todos los
    tejidos y no hay indicios de bioacumulación. Tras la administración
    cutánea a seres humanos, se observa una excreción rápida semejante por
    la orina.

         Varios metabolitos oxidados y conjugados del clordimeformo se
    excretan por la orina; los principales son el demetilclordimeformo, la
     N-formil-4-cloro- o-toluidina y la 4-cloro- o-toluidina. En
    estudios  in vitro se han observado los mismos metabolitos, siendo el
    principal la 4-cloro- o-toluidina.

    6.  Efectos en mamíferos de laboratorio y en sistemas de pruebas
        in vitro

         En ensayos realizados en varias especies, el clordimeformo
    administrado por vía oral y cutánea ha mostrado tener una toxicidad
    aguda moderada. Los principales metabolitos han mostrado tener una
    toxicidad oral baja en ensayos realizados en ratas. El clordimeformo
    provoca solamente una ligera irritación cutánea y ocular en el conejo.
    Tras una exposición breve o prolongada de ratones y ratas al
    clordimeformo o a sus metabolitos pueden observarse cambios asociados
    al tratamiento en los parámetros hematológicos y, con dosis elevadas,
    indicios de hiperplasia del epitelio de las vías biliares y de la
    vejiga. El clordimeformo no aumenta la incidencia de tumores en las
    ratas. En los ratones, después de administrar a través de la dieta
    clordimeformo  N-formil-4-cloro- o-toluidina o 4-cloro- o-
    toluidina, se observa, de forma relacionada con la dosis, un aumento
    de los tumores malignos hemorrágicos de origen vascular clasificados
    como hemangioendoteliomas malignos, que producen un aumento de la
    mortalidad asociado con la dosis.

         El clordimeformo no afecta a los parámetros reproductivos ni
    tiene potencial teratogénico.

         Se ha ensayado el clordimeformo en una amplia variedad de pruebas
    de genotoxicidad  in vitro e  in vivo. No se han comunicado
    reacciones positivas a ninguna de esas pruebas, en las que se ensayó
    clordimeformo en estado puro. Además, se han comunicado varios
    informes esporádicos y no confirmados de actividad mutagénica inducida
    por la  N-formil-4-cloro- o-toluidina y la 4-cloro- o-toluidina. Un
    informe describe una inducción de la transformación celular por efecto
    tanto del clordimeformo como de la 4-cloro- o-toluidina. En el hígado
    de los ratones y las ratas expuestos se producen enlaces con el ADN.
    Se ha observado un importante aducto hidrofóbico, en los ratones en
    niveles mucho mayores que en las ratas.

         El clordimeformo induce diversos efectos farmacológicos y
    bioquímicos en los animales, tales como cambios cardiovasculares,
    hipotermia, hiperexcitabilidad, efectos sobre las funciones visual
    central y auditiva y modulación de las aminas biogénicas y de las
    enzimas que metabolizan fármacos.

    7.  Efectos en el ser humano

         La intoxicación aguda causa fatiga, náuseas, pérdida del apetito
    y, en casos más graves, somnolencia, cianosis, micción imperiosa,
    cistitis, efectos cardiovasculares (taquicardia, bradicardia,
    alteraciones del ECG), coma y choque. En general se produce una
    recuperación completa de la intoxicación aguda.

         Otros síntomas asociados a la exposición crónica al
    clordime-formo son dolores abdominales, prurito y exantemas
    (exposición cutánea), así como hematuria macroscópica y microscópica.
    Se ha comunicado un gran número de casos con síntomas clínicos de
    exposición crónica tanto entre los obreros de las plantas de
    producción de clordimeformo como entre los trabajadores agrícolas.

         Los indicios epidemiológicos relacionados con la exposición
    ocupacional muestran una fuerte asociación entre la exposición al
    metabolito 4-cloro- o-toluidina y la incidencia de cáncer de vejiga
    en el ser humano. Actualmente se dispone de pocos indicios de
    asocia-ción entre la exposición al clordimeformo y el cáncer de vejiga
    en el ser humano.

    8.  Efectos en otros organismos en el laboratorio y en el medio
        ambiente

         No se observaron efectos significativos en poblaciones de hongos
    de la tierra, bacterias o actinomicetos tras la aplicación de
    clordime-formo al suelo.

         No existen datos de laboratorio sobre la toxicidad en los
    invertebrados de agua dulce. El clordimeformo inhibió el crecimiento
    de larvas de ostras, con una CE50 de 5,7 mg/litro. La CL50 a las
    96-h para los camarones rosados, único crustáceo estudiado, fue de
    7,1 mg/litro y los valores de la CL50 a las 96-h para los peces
    oscilaron entre 1 y 54 mg/litro. No se dispone de datos sobre
    toxicidad acuática crónica. La combinación de datos obtenidos en el
    laboratorio y sobre el terreno revela que el clordimeformo es tóxico
    para una amplia gama de artrópodos terrestres no combatidos.

         Con respecto a las abejas, se ha comunicado una DL50 de
    toxicidad por contacto de 120 µg/g y una DL50 de toxicidad oral de
    187 µg/g. No se produjo mortalidad sobre el terreno tras la exposición
    de especies de abejas a los residuos presentes en la alfalfa tres
    horas después del rociado.

         La CL50 en la dieta de varias especies de pájaros osciló entre
    >1000 y >5000 mg/kg de dieta.

    9.  Evaluación de los riesgos para la salud humana y efectos en el
        medio ambiente

         La exposición intensa durante la producción o la utilización,
    debida posiblemente a la insuficiencia de las medidas de seguridad,
    dio lugar a síntomas de intoxicación aguda en los trabajadores. Como
    se ha notificado que se ha suspendido la producción y la utilización
    de clordimeformo en todo el mundo, no deberían producirse nuevos casos
    de intoxicación aguda. Sin embargo, el riesgo asociado a la exposición
    crónica, en particular el riesgo de cáncer de vejiga, seguirá siendo
    preocupante durante muchos años. Debería proseguir el reconoci-miento
    médico de las personas que han estado muy expuestas en las plantas de
    producción y en las comunidades rurales donde se haya aplicado
    extensamente el clordimeformo.

         Dado que el clordimeformo ha dejado de utilizarse, no se ha
    realizado ninguna evaluación cuantitativa de los riesgos para el medio
    ambiente. A largo plazo no se prevén efectos perjudiciales para el
    medio ambiente como consecuencia de la utilización de clordime-formo
    en el pasado.

    10.  Conclusiones y recomendaciones

         El clordimeformo tiene un potencial significativo para causar
    tanto toxicidad inmediata como a largo plazo en las personas
    expuestas. La información de que se dispone actualmente apunta a una
    asociación entre una mayor incidencia de cáncer de vejiga en el ser
    humano y la exposición a la 4-cloro- o-toluidina y, en menor medida,
    al clordimeformo.

         El clordimeformo no persiste en el medio ambiente, por lo que a
    largo plazo no se prevén efectos perjudiciales como consecuencia de su
    utilización en el pasado.

         Se recomienda que el clordimeformo no se produzca comercialmente
    ni se utilice en el futuro. Las reservas existentes deberían
    eliminarse sin correr riesgos.

         Las personas expuestas profesionalmente al clordimeformo deberían
    participar en un programa de reconocimiento médico que comprenda
    citología urinaria y detección de hematuria.